在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自日本東京醫(yī)科大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員在我們治療HIV-1感染的能力方面邁出了重要而有希望的一步。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年8月的European Journal of Medicinal Chemistry期刊上，論文標(biāo)題為“Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity”。

為了欣賞他們的成就，我們必須首先了解一下為什么HIV-1感染難以消除。雖然HIV-1復(fù)制可以通過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）進(jìn)行抑制，但是這種通常以組合藥物的形式進(jìn)行給送的療法無(wú)法完全治愈HIV-1感染。

(相關(guān)資料圖)

這是因?yàn)镠IV-1在細(xì)胞中形成了潛伏性感染，這時(shí)這種病毒仍然存在但不活躍，因此對(duì)藥物治療不敏感。根除潛伏的HIV-1是治愈HIV感染的主要障礙，如今，在這項(xiàng)新的研究中，這些作者確定了一種化合物，可以激活并根除這些潛伏的HIV病毒庫(kù)。

潛伏逆轉(zhuǎn)劑（latency reversing agent, LRA）是逆轉(zhuǎn)這種潛伏過(guò)程并導(dǎo)致HIV病毒激活的藥物，可用于對(duì)付HIV的“激活并殺死（shock and kill）”方法中。LRA重新激活了潛伏的HIV病毒庫(kù)，然后后者可以被患者的免疫系統(tǒng)殺死。然而，雖然以前使用LRA顯示了遭受HIV潛伏感染的細(xì)胞的重新激活，但沒(méi)有觀察到潛伏的HIV病毒庫(kù)數(shù)量的減少。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者專注于YSE028，即一種叫做DAG-lactone的分子的衍生物。這些分子已經(jīng)被研究用于治療癌癥和阿爾茨海默病。YSE028激活了一種叫做“蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）”的蛋白，這種蛋白被證明具有逆轉(zhuǎn)HIV潛伏的活性，并且對(duì)細(xì)胞沒(méi)有顯示出明顯的毒副作用。

圖片來(lái)自European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, doi:10.1016/j.ejmech.2023.115449。

論文第一作者Takahiro Ishii解釋說(shuō)，“我們以前的一項(xiàng)研究已表明，YSE028能夠?qū)е聺摲腥綡IV-1的細(xì)胞重新激活，并隨后誘導(dǎo)半胱天冬酶（caspase）介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。因此，我們探索了結(jié)構(gòu)類似的YSE028化學(xué)衍生物，它們具有更大的潛伏逆轉(zhuǎn)活性。”

他們使用了一種叫做J-Lat 10.6的細(xì)胞系，它們潛伏感染了HIV-1，并且經(jīng)過(guò)基因改造后在激活時(shí)表達(dá)綠色熒光蛋白（GFP）。這種綠色熒光可以被觀察到，因此可以識(shí)別被激活的細(xì)胞。他們開(kāi)發(fā)出的許多化學(xué)衍生物未能顯示出明顯的潛伏逆轉(zhuǎn)活性，但“化合物2”顯示出比YSE028高約10倍的潛伏逆轉(zhuǎn)活性。

他們還能夠確定影響這種分子多種性質(zhì)的特征，如與PKC結(jié)合的親和力和對(duì)被某些影響化合物穩(wěn)定性的酶分解的抵抗力。

論文通訊作者Hirokazu Tamamura解釋說(shuō)，“我們的數(shù)據(jù)對(duì)于設(shè)計(jì)激活PKC的DAG-lactone衍生物將具有高度的參考價(jià)值，這可能是HIV治療的關(guān)鍵。”

使用這些新發(fā)現(xiàn)的DAG-lactone衍生物，與抗HIV藥物和其他LRA相結(jié)合，可能使我們更接近于完全治愈HIV-1感染。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Takahiro Ishii et al. Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity. European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, doi:10.1016/j.ejmech.2023.115449.

2. Team identifies molecular compound that shows promise in the fight against HIVhttps://medicalxpress.com/news/2023-06-team-molecular-compound-hiv.html

關(guān)鍵詞：